Vitamine B12 Cobalamine en Stikstofoxide/peroxynitriet
Foliumzuur

Een tekort van vitamine B12 komt regelmatig voor door gebrek aan inname van B12 bevattende voedingsstoffen of door storing in de opname, met name door een verminderde werking van de intrinsic factor. Door een gebrek aan vitamine B12 kan bloedarmoede ontstaan, de rode bloedcellen worden te groot. Hierdoor kan vermoeidheid, een verzwakt gevoel, een bleke huid en gewichtsverlies ontstaan tot en met ernstige vermoeidheid.

Bovendien kunnen er neurologische gevolgen zijn zoals tintelingen in de vingers en voeten, geheugenverlies, coördinatiestoornissen, depressie, prikkelbaarheid en spierzwakte.

Vitamine B12 in de vorm Adenosylcobalamin (AdoB12) is vereist in de enyzme methylmalonyl mutase Co-enzym A (MUT).  MUT is betrokken bij de stofwisseling van koolhydraten, het omzetten van methylmalonyl-CoA (MMI-CoA), de co-enzym A koppeling van methylmalonic zuur (MMA), in Barnsteenzuur-CoA (Su-CoA).  Het maakt deel uit van de citroenzuurcyclus.
De vitamine B12 injecties (10 mg.) dienen tweemaal per week toegediend te worden in de vorm van methylcobalamine of hydroxycobalamine (de meeste B12-spuiten bevatten slechts 1 mg.). B12 is in staat stikstofoxide te neutraliseren, wat leidt tot minder brainfog (hersenmist) en een betere doorbloeding naar de extremiteiten.

De binding van B12 met ONOO-, (Peroxynitriet) dat is een geoxideerd NO en is een sterke vrij radikaal, is een belangrijke troef in de behandeling van een groot deel van de ME-patiënten.
De meeste huisartsen kennen vitamine B12 alleen als indicatie voor vitamine B12-deficiëntie; hier wordt het gebruikt als middel om een zeer sterk vrij radikaal te neutraliseren.

Stikstofoxide/peroxynitriet-hypothese van Dr. Martin Pall

 En de link met CVS/ME.

Van KEAC-website: Nieuws - J. Kamsteeg
 

Inleiding

 Er is een theorie gepubliceerd die een verklaring geeft voor het ontstaan van het chronische vermoeidheidsyndroom (ME, CFS). Deze theorie wordt gestaafd met tal van biochemische en fysiologische waar-nemingen waarvan er een aantal tot nu toe niet verklaard konden worden.

Vijf van de meest belangrijkste vraagstukken binnen dit syndroom zijn nu verklaard.

Deze theorie is gepubliceerd door Dr. Martin Pall, hoogleraar in de Biochemie en Medisch Wetenschappen aan de Rijksuniversiteit van Washington, in een serie publicaties (1-4,9).

Zijn theorie start met de waarneming dat infecties altijd vooraf-gaan aan het ontstaan van ME en het verwante fibromyalgie.

Zij induceren een sterk verhoogde productie aan ontstekingen veroorzakende inflammatoire cytokinen, die op hun beurt weer het stikstofoxide-synthase (iNOS) induceren.

Dit enzym op zijn beurt maakt een grote hoeveelheid stikstofoxide vrij dat een reactie aangaat met superoxide om de zeer sterke oxidant peroxynitriet te vormen.

 

Peroxynitriet werkt via zes bekende biochemische wegen die de hoeveelheid stikstofoxide en superoxide verder laten toenemen en nog meer peroxynitriet te laten vormen.

Als op deze wijze de spiegel van peroxynitriet eenmaal verhoogd is, zal dit mechanisme deze spiegel verhoogd houden en op deze wijze een vicieuze cirkel in stand houden (1).

Volgens de theorie moet deze reactieketen doorbroken kunnen worden om het chronische vermoeidheidsyndroom effectief te kunnen behandelen.
 

Twaalf verschillende waarnemingen op het gebied van het chronische vermoeidheidsyndroom onderbouwen deze theorie:

 

1. De concentratie van neopterin, een marker voor de inductie van het induceerbare stikstofoxidesynthase is verhoogd in CFS-patiënten (1).

2. Mitochondria werken niet of heel slecht bij ME-patiënten. Het is bekend dat mitochondria door het peroxynitriet en stikstofoxide worden aangevallen en hun functie verliezen (1).

3. Zowel het cis-aconitinezuur als barnsteenzuur zijn verhoogd in ME-patiënten. De enzymen die deze verbindingen moeten metaboliseren worden door peroxynitriet geïnactiveerd (1).

4. De vier ontstekingsreacties veroorzakende cytokinen die betrokken zijn bij deze reacties worden in tien verschillende CFS-studies genoemd (1,2).

5. Deze zelfde cytokinen veroorzaken vermoeidheidsklachten indien ze bij mensen worden geïnjecteerd (1).

6. In een diermodel voor CFS kon vermoeidheid worden geïnduceerd door het geven van een bacterie-extract dat zowel de productie van deze cytokinen als het stikstofoxide-synthase induceert.

7. Voorraden van meervoudig onverzadigde vetzuren raken uitgeput bij patiënten met CFS. Deze meervoudig onverzadigde vetzuren worden geoxideerd door oxidanten zoals peroxynitriet.

8. De anekdotische bewijzen waarbij vastgesteld is dat antioxidanten zoals coënzyme Q10, flavonoïden en glutathion-voorlopers positief werken op de behandeling van CFS, onderbouwen dat de ziekte veroorzaakt kan worden door peroxynitriet.

9. Het feit dat vrouwen meer stikstofoxide produceren dan mannen, verklaart het verschil in voorkomen van de ziekte tussen mannen en vrouwen. Een soortgelijk verschil is waar te nemen in het optreden van auto-immuunziekten die door een overschot aan peroxynitriet gekenmerkt worden zoals lupus, reumatische artritis ed.

10. Bij een redelijk aantal gevallen van CFS worden grote hoeveelheden vrij mitochondriaal-DNA gevonden, hetgeen suggereert (maar niet bewijst) dat de disfunctie en/of afbraak van mitochondria een rol speelt bij het ontstaan van CFS symptomen (1).

11. Er worden biochemische overeenkomsten gevonden in een daling van glutamine en cystine in CFS en in andere ziekten waarbij verhoogde peroxynitriet wordt gevonden. Dit suggereert een overeenkomstige biochemi-sche oorzaak voor al deze ziekten (1).

12. Aangezien peroxynitriet een zeer sterke oxidant is, zal de oxidatieve stress bij CFS hoog zijn. Op het moment dat de theorie gelanceerd werd was hiervoor nog geen bewijs, maar drie opeenvolgende publicaties hebben bewijs aangevoerd dat oxidatieve stress in CFS aanwezig is (5-7A). Deze resultaten mogen daarom beschouwd worden als een bevestiging voor de voorwaarden van de theorie. De onderzoekers waren op moment van publicatie nog niet op de hoogte van deze theorie. Veel van de puzzel wordt verklaart door de stikstofoxide/peroxynitriet van Pall:

 

Vijf volgende vragen over CFS worden beantwoord met bovenstaande theorie.

 

Vraag 1: de chronische natuur van CFS wordt verklaard door de zelfonderhoudende vicieuze cirkel die de basis vormt van deze theorie.

 

Vraag 2 is: hoe infecties en andere stressfactoren die vooraf gingen aan CFS deze ziekte kunnen veroorzaken. De theorie voorspelt dat ieder op zich kan leiden tot een mechanisme dat resulteert in een verhoogd stikstofoxide. Infectie is niet de enige bron van stress die hierbij betrokken is: zowel fysieke trauma als psychologische trauma's zijn in staat om de productie van stikstof-oxiden te laten toenemen (2).

Ook weefselhypoxy (verlaagd histamine-gehalte) kunnen leiden tot verhoogde concentraties superoxide, de voorloper van peroxynitriet (2).

 

Vraag 3 gaat over de vele biochemische en fysiologische overeenkomsten in CFS. Dit werd hierboven al bediscussieerd met de twaalf genoemde punten.

 

Vraag 4 is hoe de diverse symptomen van deze ziekte ontstaan.

Het bleek dat een groot aantal factoren inclusief stikstofoxide, superoxide, oxidatieve stress en mitochrondriale energieproblemen hierin een belangrijke rol spelen (2). Stikstofoxide, bijvoorbeeld stimuleert de nociceptoren die de waarneming van pijn genereren. Een verhoogde stikstofoxide concentratie wordt geassocieerd met de multi-orgaan- en spierpijn bij CFS (2)

Stikstofoxide speelt verder een centrale rol bij leer- en geheugenprocessen. De verhoogde stikstofoxiden leveren een verklaring voor de cognitieve stoornissen die karakteristiek zij voor CFS (2). Andere symptomen die zich laten verklaren zijn orthostatische intolerantie, immuunstoornissen, vermoeidheid en malaise na inspanning (2).

De immuunstoornissen die gemeld worden bij CFS rapporteren vele opportunistische infecties zoals Mycoplasma of HHV6 infecties, die primaire CFS-mechanisme kunnen laten ontstaan alleen al vanwege de productie van ontsteking bevorderende cytokines.

 

Vraag 5 betreft het ontstaan van de variabele symptomen en het verband met meervoudige chemische gevoeligheid (MCS, multiple chemical sensitivity), posttraumatische stress stoornis (PTSD) en fibromyalgie (FM).

De theorie geeft een gedeeltelijke verklaring voor de verschillende symptomen van geval tot geval doordat de distributie van stikstofperoxide/peroxynitriet niet gelijkmatig over de weefsel verdeeld is.

Een gemeenschappelijke etiologie voor CFS met MCS, PTSD en FM is door vele onder-zoekers al verondersteld (bediscussieerd in 4,9).Een gemeenschappelijke oorzaak werd niet alleen verondersteld omdat er veel over-lap is in de symptomen van de verschillende ziekten (voor discussie zie 4 en 9), maar ook bleken patiënten meestal door meer dan een van deze vier ziekten getroffen te zijn.

Deze overlap tussen de vier genoemde ziektebeelden laat de vraag reizen of deze ziekten niet allen veroorzaakt worden door overproductie aan stikstofoxide en peroxynitriet. Elke van deze vier ziekten gaat namelijk meestal vooraf aan en wordt mogelijk geïnduceerd door blootstelling aan kortdurende stress die aanleiding geeft tot verhoogde stikstofoxide synthese.

 

Pall en Satterlee (4) presenteerden een belangrijk bewijs voor de overproductie van stikstofoxide/peroxynitriet als oorzaak van MCS:

 

Alle organische oplosmiddelen en pesticiden waaraan mensen waren blootgesteld voordat MCS optrad, zijn stuk voor stuk in staat de aanmaak van stikstofoxide te stimuleren. Deze chemische verbindingen zijn ook in staat de productie van ontstekingsbevorderende cytokinen te stimuleren, die op hun beurt weer het stikstofoxidesynthase kunnen induceren (verlagen). - Neopterin, een marker voor de inductie van induceerbaar stikstofoxide synthetase, is verhoogd bij MCS-patiënten.

 

- Markers voor oxidatieve stress zijn verhoogd bij MCS, zoals voorspelbaar is wanneer een toename van de peroxynitriet productie erbij betrokken zou zijn.

 

- In diermodellen voor MCS, is de betekenis overtuigend bewezen van een zowel  verhoogde NMDA activiteit (bekend is dat deze verhoogde productie leidt tot een verhoogde stikstofoxidenproductie) als een verhoogde stikstofoxide synthese zelf. Als men de verhoogde productie van stikstofoxide blokkeert in dit diermodel, dan is de karakteristieke biologische respons ook geblokkeerd. Dit en andere bewijzen toonden aan dat stikstofoxide een essentiële rol speelt (4).

 

Een overeenkomstige beredenering kan worden toegepast voor het bewijs dat stikstofoxide een rol speelt bij zowel PTSD als FM (9).

PTSD wordt verondersteld veroorzaakt te worden door een overmatige NMDA

stimulatie, die zoals eerder werd verondersteld aanleiding geeft tot een overmatige stikstofoxide en peroxynitriet productie (9). Twee ontstekingsbevorderende cytokinen die in staat zijn de verhoogde synthese van stikstofoxide te induceren zijn verhoogd in PTSD-patiënten. PTSD diermodellen hebben een essentiële rol gemeld voor NMDA-stimulatie en stikstofoxide synthese bij het produceren van de karakteristieke biologische respons.

 

Een recent onderzoek naar FM veronderstelde een verhoogde stikstofoxide productie en verhoogde NMDA-stimulatie (8). Bekend is dat NMDA-stimulatie de stikstofoxide synthese verhoogd. Zoals bij de andere verwante ziekten die hier bediscussieerd zijn, is er voldoende bewijs uit onderzoek naar FM, dat de stikstofoxide/peroxynitriet-hypothese ondersteund (9).

 

De theorie dat verhoogde stikstofoxide productie verantwoordelijk is voor de etiologie van zowel CFS, MCS, PTSD en FM is de enige theorie die een verklaring geeft voor de overlap aan symptomen bij deze ziekten. Alhoewel nog niet alle bewijsstukken voor deze theorie nog niet goed zijn onderzocht, geven deze bewijzen uit verschillende disciplines aan dat deze theorie zeer aannemelijk is.

 

Behandeling

Wat leert dit mechanisme nu over de mogelijke behandeling van CFS? Zoals bediscussieerd in referentie 1, is een aantal middelen zinvol bij de behandeling van CFS. Deze middelen zijn voornamelijk gebaseerd op anekdotische bewijzen, dat deze de concentratie van stikstofoxide/peroxynitriet  verlagen. Het meest intrigerende is dat van een van deze mogelijkheden al ruimschoots gebruik wordt gemaakt, namelijk de injecties met vitamine B12. Er zijn twee vormen van vitamine B12 injecties, namelijk hydroxo-cobalamine, dat in staat is stikstofoxiden te binden, en cyanocobalamine, dat eerst in hydroxocobalamine moet worden omgezet door zogenaamde Pall human cells (3). Deze waarnemingen veronderstellen dat het stikstofoxide/peroxynitriet mechanisme in deze theorie goede voorspellingen kan doen over de mogelijke behandeling van CFS. Het is te hopen dat dit mechanisme ons in staat stelt het gebruik van deze en andere middelen te optimaliseren voor de behandeling van CFS en verwante ziekten.