Vitamine B12 Cobalamine
en Stikstofoxide/peroxynitriet
Foliumzuur
Een tekort van vitamine B12 komt regelmatig voor door
gebrek aan inname van B12 bevattende voedingsstoffen of door storing in
de opname, met name door een verminderde werking van de intrinsic
factor. Door een gebrek aan vitamine B12 kan bloedarmoede ontstaan, de
rode bloedcellen worden te groot. Hierdoor kan vermoeidheid, een
verzwakt gevoel, een bleke huid en gewichtsverlies ontstaan tot en met
ernstige vermoeidheid. Gebrek aan vitamine B12 komt vaak voor bij
chronische vermoeidheid.
Bovendien kunnen er neurologische gevolgen zijn zoals tintelingen in de
vingers en voeten, geheugenverlies, coördinatiestoornissen, depressie,
prikkelbaarheid en spierzwakte.
De gemeten waarde in het bloed geeft als deze
goed is nog niets aan over de waarde op celniveau. Deze blijkt
vaak te laag te zijn ondanks dat normale serumwaarden worden
gemeten.
Tekort aan viamine B12 heeft ook een effect
op de hoeveelheid neurotransmitters. En daarmee effect op de
stemming, slaap, ontspanning en geheugen.
Vitamine B12 in de vorm Adenosylcobalamin (AdoB12) is vereist in
de enyzme methylmalonyl mutase Co-enzym A (MUT). MUT is
betrokken bij de stofwisseling van koolhydraten, het omzetten
van methylmalonyl-CoA (MMI-CoA), de co-enzym A koppeling van
methylmalonic zuur (MMA), in Barnsteenzuur-CoA (Su-CoA). Het
maakt deel uit van de citroenzuurcyclus.
De vitamine B12 injecties (10 mg.) dienen tweemaal per week
toegediend te worden in de vorm van hydroxycobalamine (de meeste B12-spuiten bevatten slechts 1
mg.). B12 is in staat stikstofoxide te neutraliseren, wat leidt
tot minder brainfog (hersenmist) en een betere doorbloeding naar
de extremiteiten.
De binding van B12 met ONOO-, (Peroxynitriet) dat is een geoxideerd NO
en is een sterke vrij radikaal, is een belangrijke troef in de
behandeling van een groot deel van de ME-patiënten.
De meeste huisartsen kennen vitamine B12 alleen als indicatie
voor vitamine B12-deficiëntie; hier wordt het gebruikt als
middel om een zeer sterk vrij radikaal te neutraliseren.
Hydroxocobalamine
Cobalamins (Cbl) are important
co-factors for methionine synthase and methylmalonyl-coA mutase. Certain
corrins also bind nitric oxide (NO), quenching its bioactivity. To
determine if corrins would inhibit NO synthase (NOS), we measured their
effects on 14-C-L-arginine-to-14-C-L-citrulline conversion by NOS1,
NOS2, and NOS3. Hydroxocobalamin (OH-Cbl), cobinamide (Cbi), and
dicyanocobinamide potently inhibited all isoforms, while
cyanocobalamin, methylcobalamin, and adenosylcobalamin had much less
effect.
Hydroxocobalamine merk Sterop 10mg/2ml injectie om
de dag voor het slapen
Werkt 2 tot 3 dagen (Lapp/Cheney)
Voor de goede werking van vitamine B12 bij cvs
is
Hydroxocobalamine de enige aanbevolen vorm
omdat juist deze vorm de schadelijke stoffen uit het lichaam haalt.
Cobalamine is nodig voor DNA-synthese. Het heeft een belangrijke funtie
in het metabolisme in iedere cel in het lichaam. Een tekort geeft vooral
problemen bij sneldelende cellen die veel DNA moeten aanmaken. Het
duidelijkst is dit bij rode bloedcellen. Maar ook de bekleding van de
darmen, de vagina en tong kan minder goed worden aangemaakt.
Een andere functie van cobalamine is het stimuleren van de vorming van
myeline, een eiwit wat de zenuwuitlopers omhult waardoor de
impulsgeleiding van de zenuw wordt versneld. En het heeft een essentiele
functie in de hersenen.
Cobalamine wordt in de maag vrijgemaakt met de hulp van maagzuur en
enzymen. Vervolgens bindt het aan Intrinsieke factor
(r-factor), een eiwit geproduceerd door
de speekselklieren, en wordt het naar de twaalfvingerige darm vervoerd.
Door enzymen uit de alvleesklier wordt de verbinding met het r-factor
verbroken, en bindt cobalamine met intrinsic factor. Dit is een
glycoproteïne gemaakt in de maagwand. Het wordt vervolgens opgenomen in
het laatste stuk van de dunne darm door specifieke receptoren.
B12 wordt door het lichaam uit melkproducten, vlees, vis en eieren
gewonnen.
Bij voldoende voorraad kan het 3 jaar duren voor er een tekort komt als
er geen vitamine B12 meer binnenkomt. Babies en kinderen kunnen sneller
symptomen van gebrek vertonen omdat nog geen grote voorraad is aangelegd.
Homocysteïne of
methylmalonzuur
Bij een intracellulair vitamine B12-tekort worden in het bloed
verhoogdemethylmalonzuur- en homocysteïneconcentraties gemeten. Vitamine
B12 dient als cofactor voor de omzettingvan methylmalonzuur in succinaat
en speelt daarmee een rol in de afbraak van bepaalde aminozuren. Ook
voorde omzetting van homocysteïne naar methionine, een belangrijke
bouwsteen in eiwit- en DNA-synthese, isvitamine B12 nodig. Bij een
tekort aan vitamine B12 hopen deze metabolieten zich dus op, eerst
intracellulair endaarna in het plasma. De specificiteit van de bepaling
van methylmalonzuur en homocysteïne is vooral in de oudere populatie
onvoldoende. Met name nierinsufficiëntie kan verhoogde waarden van
methylmalonzuur en homocysteïne geven. De waarde van homocysteïne kan
ook verhoogd zijn bij foliumzuur- of vitamine B6-deficiëntie.
Stikstofoxide/peroxynitriet-hypothese
van Dr. Martin Pall
En de link met CVS/ME.
Van KEAC-website: Nieuws - J. Kamsteeg
Inleiding
Er is een theorie gepubliceerd
die een verklaring geeft voor het ontstaan van het chronische
vermoeidheidsyndroom (ME, CFS). Deze theorie wordt gestaafd met tal van
biochemische en fysiologische waar-nemingen waarvan er een aantal tot nu toe
niet verklaard konden worden.
Vijf van de meest belangrijkste
vraagstukken binnen dit syndroom zijn nu verklaard.
Deze theorie is gepubliceerd door Dr.
Martin Pall, hoogleraar in de Biochemie en Medisch Wetenschappen aan de
Rijksuniversiteit van Washington, in een serie publicaties (1-4,9).
Zijn theorie start met de waarneming dat
infecties altijd vooraf-gaan aan het ontstaan van ME en het verwante
fibromyalgie.
Zij induceren een sterk verhoogde
productie aan ontstekingen veroorzakende inflammatoire cytokinen, die op hun
beurt weer het stikstofoxide-synthase (iNOS) induceren.
Dit enzym op zijn beurt maakt een grote
hoeveelheid stikstofoxide vrij dat een reactie aangaat met superoxide om de zeer
sterke oxidant peroxynitriet te vormen.
Peroxynitriet
werkt via zes bekende biochemische wegen die de hoeveelheid stikstofoxide en
superoxide verder laten toenemen en nog meer peroxynitriet te laten vormen.
Als op deze
wijze de spiegel van peroxynitriet eenmaal verhoogd is, zal dit mechanisme deze
spiegel verhoogd houden en op deze wijze een vicieuze cirkel in stand houden
(1).
Volgens
de theorie moet deze reactieketen doorbroken kunnen worden om het chronische
vermoeidheidsyndroom effectief te kunnen behandelen.
Twaalf verschillende waarnemingen op het gebied
van het chronische vermoeidheidsyndroom onderbouwen deze theorie:
1. De
concentratie van neopterin, een marker voor de inductie van het induceerbare
stikstofoxidesynthase is verhoogd in CFS-patiënten (1).
2.
Mitochondria werken niet of heel slecht bij ME-patiënten. Het is bekend dat
mitochondria door het peroxynitriet en stikstofoxide worden aangevallen en hun
functie verliezen (1).
3. Zowel het
cis-aconitinezuur als barnsteenzuur zijn verhoogd in ME-patiënten. De enzymen
die deze verbindingen moeten metaboliseren worden door peroxynitriet
geïnactiveerd (1).
4. De vier
ontstekingsreacties veroorzakende cytokinen die betrokken zijn bij deze reacties
worden in tien verschillende CFS-studies genoemd (1,2).
5. Deze zelfde
cytokinen veroorzaken vermoeidheidsklachten indien ze bij mensen worden
geïnjecteerd (1).
6. In een
diermodel voor CFS kon vermoeidheid worden geïnduceerd door het geven van een
bacterie-extract dat zowel de productie van deze cytokinen als het
stikstofoxide-synthase induceert.
7. Voorraden
van meervoudig onverzadigde vetzuren raken uitgeput bij patiënten met CFS. Deze
meervoudig onverzadigde vetzuren worden geoxideerd door oxidanten zoals
peroxynitriet.
8. De
anekdotische bewijzen waarbij vastgesteld is dat antioxidanten zoals coënzyme
Q10, flavonoïden en glutathion-voorlopers positief werken op de behandeling van
CFS, onderbouwen dat de ziekte veroorzaakt kan worden door peroxynitriet.
9. Het feit
dat vrouwen meer stikstofoxide produceren dan mannen, verklaart het verschil in
voorkomen van de ziekte tussen mannen en vrouwen. Een soortgelijk verschil is
waar te nemen in het optreden van auto-immuunziekten die door een overschot aan
peroxynitriet gekenmerkt worden zoals lupus, reumatische artritis ed.
10. Bij een
redelijk aantal gevallen van CFS worden grote hoeveelheden vrij mitochondriaal-DNA
gevonden, hetgeen suggereert (maar niet bewijst) dat de disfunctie en/of afbraak
van mitochondria een rol speelt bij het ontstaan van CFS symptomen (1).
11. Er worden
biochemische overeenkomsten gevonden in een daling van glutamine en cystine in
CFS en in andere ziekten waarbij verhoogde peroxynitriet wordt gevonden. Dit
suggereert een overeenkomstige biochemi-sche oorzaak voor al deze ziekten (1).
12. Aangezien
peroxynitriet een zeer sterke oxidant is, zal de oxidatieve stress bij CFS hoog
zijn. Op het moment dat de theorie gelanceerd werd was hiervoor nog geen bewijs,
maar drie opeenvolgende publicaties hebben bewijs aangevoerd dat oxidatieve
stress in CFS aanwezig is (5-7A). Deze resultaten mogen daarom beschouwd worden
als een bevestiging voor de voorwaarden van de theorie. De onderzoekers waren op
moment van publicatie nog niet op de hoogte van deze theorie. Veel van de puzzel
wordt verklaart door de stikstofoxide/peroxynitriet van Pall:
Vijf volgende
vragen over CFS worden beantwoord met bovenstaande theorie.
Vraag
1: de
chronische natuur van CFS wordt verklaard door de zelfonderhoudende vicieuze
cirkel die de basis vormt van deze theorie.
Vraag
2 is:
hoe infecties en andere stressfactoren die vooraf gingen aan CFS deze ziekte
kunnen veroorzaken. De theorie voorspelt dat ieder op zich kan leiden tot een
mechanisme dat resulteert in een verhoogd stikstofoxide. Infectie is niet de
enige bron van stress die hierbij betrokken is: zowel fysieke trauma als
psychologische trauma's zijn in staat om de productie van stikstof-oxiden te
laten toenemen (2).
Ook
weefselhypoxy (verlaagd histamine-gehalte) kunnen leiden tot verhoogde
concentraties superoxide, de voorloper van peroxynitriet (2).
Vraag
3 gaat
over de vele biochemische en fysiologische overeenkomsten in CFS. Dit werd
hierboven al bediscussieerd met de twaalf genoemde punten.
Vraag
4 is hoe
de diverse symptomen van deze ziekte ontstaan.
Het bleek dat
een groot aantal factoren inclusief stikstofoxide, superoxide, oxidatieve stress
en mitochrondriale energieproblemen hierin een belangrijke rol spelen (2).
Stikstofoxide, bijvoorbeeld stimuleert de nociceptoren die de waarneming van
pijn genereren. Een verhoogde stikstofoxide concentratie wordt geassocieerd met
de multi-orgaan- en spierpijn bij CFS (2)
Stikstofoxide
speelt verder een centrale rol bij leer- en geheugenprocessen. De verhoogde
stikstofoxiden leveren een verklaring voor de cognitieve stoornissen die
karakteristiek zij voor CFS (2). Andere symptomen die zich laten verklaren zijn
orthostatische intolerantie, immuunstoornissen, vermoeidheid en malaise na
inspanning (2).
De
immuunstoornissen die gemeld worden bij CFS rapporteren vele opportunistische
infecties zoals Mycoplasma of HHV6 infecties, die primaire CFS-mechanisme kunnen
laten ontstaan alleen al vanwege de productie van ontsteking bevorderende
cytokines.
Vraag
5 betreft het ontstaan van de variabele
symptomen en het verband met meervoudige chemische gevoeligheid (MCS, multiple
chemical sensitivity), posttraumatische stress stoornis (PTSD) en fibromyalgie
(FM).
De theorie
geeft een gedeeltelijke verklaring voor de verschillende symptomen van geval tot
geval doordat de distributie van stikstofperoxide/peroxynitriet niet gelijkmatig
over de weefsel verdeeld is.
Een
gemeenschappelijke etiologie voor CFS met MCS, PTSD en FM is door vele
onder-zoekers al verondersteld (bediscussieerd in 4,9).Een gemeenschappelijke
oorzaak werd niet alleen verondersteld omdat er veel over-lap is in de symptomen
van de verschillende ziekten (voor discussie zie 4 en 9), maar ook bleken
patiënten meestal door meer dan een van deze vier ziekten getroffen te zijn.
Deze overlap
tussen de vier genoemde ziektebeelden laat de vraag reizen of deze ziekten niet
allen veroorzaakt worden door overproductie aan stikstofoxide en peroxynitriet.
Elke van deze vier ziekten gaat namelijk meestal vooraf aan en wordt mogelijk
geïnduceerd door blootstelling aan kortdurende stress die aanleiding geeft tot
verhoogde stikstofoxide synthese.
Pall en
Satterlee (4) presenteerden een belangrijk bewijs voor de overproductie van
stikstofoxide/peroxynitriet als oorzaak van MCS:
Alle
organische oplosmiddelen en pesticiden waaraan mensen waren blootgesteld voordat
MCS optrad, zijn stuk voor stuk in staat de aanmaak van stikstofoxide te
stimuleren. Deze chemische verbindingen zijn ook in staat de productie van
ontstekingsbevorderende cytokinen te stimuleren, die op hun beurt weer het
stikstofoxidesynthase kunnen induceren (verlagen). - Neopterin, een marker voor
de inductie van induceerbaar stikstofoxide synthetase, is verhoogd bij MCS-patiënten.
- Markers voor
oxidatieve stress zijn verhoogd bij MCS, zoals voorspelbaar is wanneer een
toename van de peroxynitriet productie erbij betrokken zou zijn.
- In
diermodellen voor MCS, is de betekenis overtuigend bewezen van een zowel
verhoogde NMDA activiteit (bekend is dat deze verhoogde productie leidt tot een
verhoogde stikstofoxidenproductie) als een verhoogde stikstofoxide synthese zelf.
Als men de verhoogde productie van stikstofoxide blokkeert in dit diermodel, dan
is de karakteristieke biologische respons ook geblokkeerd. Dit en andere
bewijzen toonden aan dat stikstofoxide een essentiële rol speelt (4).
Een
overeenkomstige beredenering kan worden toegepast voor het bewijs dat
stikstofoxide een rol speelt bij zowel PTSD als FM (9).
PTSD wordt verondersteld
veroorzaakt te worden door een overmatige NMDA
stimulatie,
die zoals eerder werd verondersteld aanleiding geeft tot een overmatige
stikstofoxide en peroxynitriet productie (9). Twee ontstekingsbevorderende
cytokinen die in staat zijn de verhoogde synthese van stikstofoxide te induceren
zijn verhoogd in PTSD-patiënten. PTSD diermodellen hebben een essentiële rol
gemeld voor NMDA-stimulatie en stikstofoxide synthese bij het produceren van de
karakteristieke biologische respons.
Een recent
onderzoek naar FM veronderstelde een verhoogde stikstofoxide productie en
verhoogde NMDA-stimulatie (8). Bekend is dat NMDA-stimulatie de stikstofoxide
synthese verhoogd. Zoals bij de andere verwante ziekten die hier bediscussieerd
zijn, is er voldoende bewijs uit onderzoek naar FM, dat de stikstofoxide/peroxynitriet-hypothese
ondersteund (9).
De theorie dat
verhoogde stikstofoxide productie verantwoordelijk is voor de etiologie van
zowel CFS, MCS, PTSD en FM is de enige theorie die een verklaring geeft voor de
overlap aan symptomen bij deze ziekten. Alhoewel nog niet alle bewijsstukken
voor deze theorie nog niet goed zijn onderzocht, geven deze bewijzen uit
verschillende disciplines aan dat deze theorie zeer aannemelijk is.
Behandeling
Wat leert dit mechanisme nu
over de mogelijke behandeling van CFS? Zoals bediscussieerd in referentie 1, is
een aantal middelen zinvol bij de behandeling van CFS. Deze middelen zijn
voornamelijk gebaseerd op anekdotische bewijzen, dat deze de concentratie van
stikstofoxide/peroxynitriet verlagen. Het meest intrigerende is dat van een van
deze mogelijkheden al ruimschoots gebruik wordt gemaakt, namelijk de injecties
met vitamine B12. Er zijn twee vormen van vitamine B12 injecties, namelijk
hydroxo-cobalamine, dat in staat is stikstofoxiden te binden, en cyanocobalamine,
dat eerst in hydroxocobalamine moet worden omgezet door zogenaamde Pall human
cells (3). Deze waarnemingen veronderstellen dat het stikstofoxide/peroxynitriet
mechanisme in
deze
theorie goede voorspellingen kan doen over de mogelijke behandeling van CFS. Het
is te hopen dat dit mechanisme ons in staat stelt het gebruik van deze en andere
middelen te optimaliseren voor de behandeling van CFS en verwante ziekten.